天寶元年（742年），第五琦在陜郡太守韋堅手下任職。

　　天寶元年（745年），后韋堅被李林甫陷害，第五琦受到牽連貶官。

　　天寶十三年（754年），第五琦當上了須江縣丞。

　　天寶十五年（756年），太守賀蘭進明頗器重第五琦的才能。安祿山反叛，賀蘭進明調駐北海，向唐玄宗李隆基奏請，提升第五琦為錄事參軍。此時安祿山已攻陷河間、信都等地，賀蘭進明未派兵抗御，玄宗大怒，派遣使臣持刀趕來宣旨說“：你若不火速發兵，立即斬首?！辟R蘭進明十分恐懼，不知道該怎么辦。第五琦便建議用厚金招募勇士，出其不意奇襲賊軍，賀蘭進明采用其計，果然收復了失陷的郡縣。十月，唐肅宗李亨駐彭原時，賀蘭進明派第五琦上朝奏事，肅宗接見了他，他陳奏道“：現在是朝廷急需用兵之時，然而軍隊的強弱在于賦稅，賦稅多出于江淮一帶。倘若能授我一職，我可以收盡東南的財富，立即支援函、洛前線，只待陛下下令?！泵C宗聽后大喜，拜授第五琦為監察御史、兼江淮租庸使。又提升他為虞員外郎、河南等五道支度使。后再升遷司金郎中，兼御史、諸道鹽鐵鑄錢使。鹽鐵收稅官，就是從第五琦開始的。

　　乾元元年（758年），第五琦又升任度支郎中，兼御使中丞。當時正處于戰爭年代，他遇事速辦，使人民不增加負擔而國家費用寬裕，于是遷升為戶部侍郎、判度支，河南等道支度、轉運、租庸、鹽鐵、鑄鐵、司農、太府出納，山南東西二道、江西、淮南館驛等使。第五琦在此時創建榷鹽法，官府到山里海邊的鹽井鹽灶邊收取那里的鹽專賣，官府派專門的官員出售。舊有以制鹽為業和無業游民愿干這行的，免去他們的雜役，受鹽鐵使管轄，偷制和偷賣的按罪論處。秋，七月丙戌，御史中丞第五琦請奏鑄造乾元重寶錢，以一個錢代替十個錢用，該錢被命名為“乾元重寶”。

　　乾元二年（759年），第五琦又升遷為中書門下平章事。根據第五琦的建議，鑄造乾元錢、重輪錢，與開元錢一起流通，其中重輪錢以一個錢代替五十個錢，民間爭相盜鑄，以至錢輕物重，導致當時物價猛漲，百姓饑饉，怨聲載道，非議者認為是第五琦的過錯。

　　十一月初七，皇帝于是下詔將第五琦貶為忠州長史。又貶御史大夫賀蘭進明為溱州員外司馬，因為他是第五琦的同黨。在第五琦被貶為官忠州長史的路上，有人告發第五琦接受別人黃金二百兩，朝廷派御史劉期光追來審問。第五琦回答說：“二百兩黃金有十三斤重，身為宰相，不能自己拿。如果能有交誰拿的憑證，就請按法治罪。”劉期光認為這就是第五琦認罪了，急忙奏報，請求削去第五琦的官職，將他流放到夷州，派快馬告知驛站遣送。十一月十七，又派官員押送第五琦到夷州。

　　寶應元年（762年），第五琦被起用為朗州刺史，政績突出，又授官為太子賓客。

　　廣德元年（763年）九月十二，吐蕃偷襲京都，唐代宗李豫避亂陜州，郭子儀舉薦第五琦為糧料使，兼御史大夫、關內元帥副使，后被郭子儀命令暫理京兆尹。九月二十三，改任京兆尹。

　　廣德二年（764年），第五琦又被加封戶部侍郎判度支，兼任鑄錢、鹽鐵、轉運、常平等使。加封他為扶風郡公。七月，又加封京兆尹。

　　永泰元年（765年）五月，京畿地區麥子成熟，第五琦請求唐代宗征收百姓田稅，十畝田收取一畝田的租稅，說：“這是古代征收十分之一的法制。”唐代宗表示許可。

　　大歷元年（766年）春，正月三十日，唐代宗任命戶部尚書劉晏為都畿道、河南道、淮南道、江南道、湖南道、荊南道、山南東道轉運使、常平使、鑄錢使、鹽鐵使等，侍郎第五琦為京畿道、關內道、河東道、劍南道、山南西道轉運使等職務，分別管理國家的財政賦稅。

　　十一月十二日，冬至日，由于第五琦實行十中取一的稅制，民眾頗受稅重之苦，許多人流亡他鄉。大赦天下，改年號為大歷，十中取一的稅制全部停用。在此期間，第五琦累封扶風郡公。

　　大歷五年（770年），由于他和魚朝恩關系密切，受株連貶為括州刺史。

　　大歷八年（773年），第五琦調任饒州刺史。

　　大歷十三年（778年），第五琦調任湖州刺史。

　　大歷十四年（779年），第五琦任太子賓客、東都留守。

　　建中三年八月戊午(782年)，德宗久聞第五琦的才干，打算再用第五琦，便下詔書召第五琦回京。不料第五琦卻去世了，享年七十一歲，追贈他為太子少保。